藥物致癌試驗-藥物安全性評價(jià)

一、簡(jiǎn)介

致癌試驗的目的是考察藥物在動(dòng)物體內的潛在致癌作用，從而評價(jià)和預測其可能對人體造成的危害。任何體外實(shí)驗、動(dòng)物毒性試驗和人體應用中出現的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗。國際上，對于預期長(cháng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌試驗。在研究藥物的潛在致癌作用中，致癌試驗比現有遺傳毒性試驗和系統暴露評價(jià)技術(shù)更有意義。這些試驗也可幫助理解無(wú)遺傳毒性藥物的潛在致癌作用。

目前常規用于臨床前安全性評價(jià)的遺傳毒性試驗、毒代動(dòng)力學(xué)試驗和毒性機理研究的數據，不僅有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗，而且對于解釋研究結果與人體安全性的相關(guān)性也是十分重要的。由于致癌試驗耗費大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當確實(shí)需要通過(guò)動(dòng)物長(cháng)期給藥研究評價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應進(jìn)行致癌試驗。

二、試驗方法

確定藥物是否需進(jìn)行致癌試驗的最基本考慮是病人的最長(cháng)用藥時(shí)間和來(lái)源于其它試驗研究的任何擔憂(yōu)因素。也應考慮以下因素：預期患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結果、系統暴露程度、與內源性物質(zhì)的異同、相關(guān)試驗設計或與臨床研究階段相關(guān)的致癌試驗的時(shí)間安排等。

致癌試驗一般可分為長(cháng)期致癌試驗和短期快速篩檢法。

2.1 實(shí)驗動(dòng)物模型選擇

長(cháng)期致癌試驗多于哺乳動(dòng)物中進(jìn)行，一般多用大鼠、小鼠等嚙齒動(dòng)物，如條件許可，尚可于狗和猴等一種非嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行。

正式試驗時(shí)每劑量組至少雌雄各25～50只，對照組動(dòng)物最好加倍。一般可設三個(gè)劑量組和一個(gè)對照組。動(dòng)物應為初斷奶者，不遲于出生后7～9周。幼年動(dòng)物較為敏感，且可保證有較長(cháng)的試驗期，使致癌性弱、潛伏期長(cháng)的致癌物可表現出致癌作用。觀(guān)察時(shí)間一般為2年或動(dòng)物終生。

2.2 給藥劑量設計

一般可以亞慢性毒性試驗中受試物的最小有作用量為最高劑量組，并以其1/4～1/3為低劑量組。

如缺乏亞慢性毒性試驗資料，可以LD50的1/20、1/10和1/5左右為劑量分組范圍?？上冗M(jìn)行預試，即給予動(dòng)物2～3月，再根據各組動(dòng)物出現一般中毒癥狀的情況，將劑量適當增減。

2.3 給藥途徑選擇

動(dòng)物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如果不同給藥途徑下代謝及系統暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開(kāi)展致癌試驗；此種情況下，應充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露。藥代動(dòng)力學(xué)分布數據可提供受試藥是否得到充分暴露的證據。

三、觀(guān)察指標

需要觀(guān)察動(dòng)物一般健康狀況，自然死亡情況和平均壽命等。最主要觀(guān)察指標為腫瘤出現情況(包括腫瘤出現時(shí)間、種類(lèi)和數量)，并計算腫瘤總發(fā)生率、各種主要腫瘤發(fā)生率和潛伏期。

當動(dòng)物死亡或試驗結束被處死后，必須進(jìn)行病理學(xué)檢查。先用肉眼檢查每個(gè)器官，然后進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，至少包括已出現的腫瘤或可疑腫瘤、肉眼觀(guān)察有明顯病變或懷疑有病變部位以及參考其他資料應進(jìn)行病理組織學(xué)檢查的組織器官。

結束時(shí)，試驗組和對照組動(dòng)物腫瘤出現情況必須具有統計學(xué)顯著(zhù)差異才可作為陽(yáng)性結果。如有一種動(dòng)物為陽(yáng)性結果，即可以認為有致癌危險; 陰性結果則必須在二種動(dòng)物出現才可認為未觀(guān)察到致癌作用。